Total Sintesis Kortison

Kortison adalah suatu hormon steroid yang mempunyai nama kimia: 17-hydroxy-11-dehydrocortisosterone. Hormon ini dilepaskan oleh kelenjar adrenal sebagai respons terhadap adanya stres. Kortison merupakan suatu produk akhir dari proses yang disebut sebagai steroidgenesis. Proses dimulai dengan dibentuknya Kolesterol dan akhirnya terbentuk hormon steroid. Salah satu hasil akhirnya adalah kortisol.Kortisol mempunyai keaktifan glukocortikoid yang lebih besar dari pada kortison. Kortison juga merupakan molekul inaktip dari hormon kortisol. Kortisol juga dikenal sebagai hydrokortison.

Fungsi Kortison adalah sebagai berikut :

• Hormon Kortison dan hormon Adrenalin merupakan hormon utama yang dilepas oleh kelenjar adrenal sebagai respons terhadap adanya suatu stres. 
• Hormon ini akan menaikkan tekanan darah dan sebagai persiapan tubuh untuk melawan stres.Kortison akan menekan sistim kekebalan tubuh dan akan menekan reaksi peradangan sendi lutut, siku dan bahu, mengurang rasa nyeri dan pembengkakan pada tempat dimana ada luka. Penggunaan dalam jangka lama akan memberikan efek samping yang serius seperti muka yang menjadi bundar (moon face)
• Kortison juga dapat digunakan untuk menekan respons kekebalan penderita dengan penyakitautoimun atau digunakan pada transplantasi organ tubuh untuk menekan reaksi penolakan jaringan
• Kortison tidak mengurangi lamanya infeksi suatu virus tetapi digunakan murni untuk membuat penderita nyaman saat berbicara atau menelan makanan sebagai akibat adanya penyakitMononukleosus yang menyebabkan pembengkakan tenggorokan.

Banyak peneliti berupaya untuk mensintesis senyawa ini karena beberapa alasan, salah satunya adalah minimalnya kortison yang disintesis oleh tubuh dan adanya nyeri berkepanjangan. Berikut ini adalah mekanisme sintesis kortison yang terdiri dari beberapa tahap :

• Tahap I

      Pada tahap ini, terjadi reaksi diels alder antara alkena dengan suatu diena membentuk senyawa siklik (cincin D) selanjutnya terjadi reaksi reduksi oleh LiAlH4 sehingga gugus keton berubah menjadi OH. Mekanismenya adalah sebgai berikut :

• Tahap II

       Pada tahap ini terjadi reaksi kondensasi aldol menggunakan reagen 1-pentena-3-on sehingga terbentuk siklik  (cincin B) dan selanjutnya terjadi reaksi  osimilasi dengan menggunakan OsO4 yang mengadisi ikatan rangkap pada alkena dan membentuk diol. mekanismenya sebagai berikut :

• Tahap III

       Pada tahap ini, ditambahkan aseton yang berfungsi untuk membentuk gugus pelindung ketoester yang berfungsi melindungi gugus OH pada cincin D agar tidak bereaksi dengan reagen yang ditambahkan, mekanismenya sebagai berikut :

• Tahap IV

      Pada tahap ini senyawa yang sudah dihasilkan direaksikan dengan gas H2 dengan katalis Paladium (Pd) yang berfungsi untuk mengadisi ikatan rangkap pada cincin C, mekanismenya adalah sebagai berikut :

• Tahap V

      Pada tahap ini, terjadi reaksi kondensasi aldol dengan menggunakan reagen 1-butena-3-on sehingga terbentuk siklik (cincin A), mekanismenya adalah sebagai berikut :

• Tahap VI

     Selanjutnya pada tahap ini, senyawa yang dihasilkan dioksidasi membentuk asam karboksilat (pada cincin A), mekanismenya sebagai berikut :

• Tahap VII

   Pada tahap ini, senyawa yang dihasilkan direduksi membentuk alkohol (pada cincin A),yang selanjutnya alkohol yang terbentuk akan terdelokalisasi ke cincin C,  mekanismenya sebagai berikut :

• Tahap VIII

     Pada tahap ini, ditambahkan reagen HCl/MeOH yang berfungsi melepaskan gugus pelindung ketoester sehingga membentuk gugus pelindung awal (OH), yang selanjutnya terjadi delokalisasi, mekanismenya adalah sebagai berikut :

• Tahap IX

      Pada tahap ini, senyawa yang dihasilkan dioksidasi untuk mengubah OH menjadi keton dan menyebabkan karbon pada cincin D menjadi suatu karbokation, yang selanjutnya akan direaksikan dengan H2O sehingga OH menyerang karbokation pada cincin D sehingga terbentuk lah senyawa kortison yang diinginkan, mekanismenya adalah sebagai berikut :

Daftar Pustaka :

http://www.kerjanya.net/faq/4846-kortison.html

http://mylife-diechemie.blogspot.co.id/2011/12/reaksi-adisi-alkena-lanjutan.html

https://www.scribd.com/doc/45443761/Kortison

Total Sintesis Senyawa Mitomycin

Obat-obatan kemoterapi dapat dibagi menjadi beberapa golongan berdasarkan faktor bagaimana obat itu bekerja, struktur kimia obat dan hubungan obat yang satu dengan obat lainnya. Beberapa obat kemoterapi digolongkan bersama karena berasal dari sumber tanaman yang sama. Beberapa obat juga memiliki mekanisme kerja lebih dari satu cara, sehingga obat tersebut memiliki lebih dari satu golongan.

Mengetahui bagaimana suatu obat bekerja adalah penting dalam memperkirakan efek samping yang akan terjadi. Hal ini membantu ahli onkologi memutuskan obat mana yang dapat bekerja dengan baik. Informasi ini juga akan membantu para ahli dalam merencanakan kapan tepatnya setiap obat harus diberikan (seberapa sering  diberikan) jika lebih dari satu obat yang akan digunakan.

Anthracycline adalah antibiotik anti-tumor yang mengganggu enzymes involved dalam replikasi DNA. Obat ini bekerja di semua fase siklus sel. Golongan obat ini juga digunakan secara luas untuk berbagai kanker. Pertimbangan utama ketika memberikan obat ini adalah bahwa golongan obat ini secara permanen dapat merusak jantung jika diberikan dalam dosis tinggi. Untuk alasan tersebut, diperlukan batasan penggunaan dosis bagi seseorang untuk seumur hidup. Salah satu anthracycline merupakan senyawa mitomycin. Terdapat dua jenis mitomycin yang telah diisolasi dari Streptomyces caesipitorus, yaitu :

Mitomycin ini aktif terhadap bakteri gram positif dan negatif gram dan juga menunjukkan aktivitas yang luas terhadap sel tumor. Mitomycin C telah terbukti menjadi lebih kuat dan merupakan agen antitumor banyak diresepkan. molekul-molekul ini mengerahkan aktivitas biologis mereka yang kuat dengan silang untai DNA. Berikut ini adalah beberapa struktur dari senyawa mitomycin, yaitu sebagai berikut :

Mekanisme reaksi mitomycin sebagai obat antikanker adalah berikatan dengan DNA tumor sehingga replikasi DNA dari tumor terganggu dan lama kelamaan akan mati. Berikut ini adalah mekanisme reaksinya :

Berdasarkan mekanisme reaksi diatas,  pada tahap I mitomycin C direduksi yang berfungsi untuk melindungi gugus fungsi karbonil sehingga struktur nya berubah menjadi ; O karbonil (atas) menjadi elektropositif dan PEB nya berdelokalisasi pada cincin siklik, serta O karbonil (bawah) menjadi OH. Berikut ini adalah reaksi yang terjadi pada tahap I :

Pada tahap II terjadi pelepasan –Ome dari struktur menjadi MeOH sehingga electron berdelokalisasi pada cincin siklik membentuk ikatan rangkap, seperti dijelaskan pada reaksi berikut :

Selanjutnya pada tahap III, struktur mitomycin mengalami reaksi alkilasi oleh DNA tumor, reaksinya adalah sebagai berikut :

Pada tahap IV, DNA membentuk siklisasi dan melepas gugus –OCONH₂  yang diilustrasikan pada gambar berikut ini :

Pada tahap akhir, terjadi reaksi oksidasi untuk mendapatkan gugus karbonil pada struktur awalnya, reaksinya adalah sebagai berikut :

Senyawa mitomycin dapat disintesis di laboratorium dengan menggunakan pendekatan kishi, dimana pada pendekatan kishi ini, menyatakan bahwa mitomycin dapat disintesis menggunakan precursor sederhana awalnya orto-dimetoksi toluene. Berikut ini adalah mekanisme reaksi pendekatan kishi senyawa mitomycin :

Berikut ini adalah mekanisme reaksi sintesis senyawa mitomycin berdasarkan pendekatan khisi-nya yang meliputi beberapa tahapan, yaitu :

a        a.  Pembentukan senyawa intermediet aromatik

Berdasarkan gambar diatas, dapat dijabarkan mekanisme reaksinya, yaitu sebagai berikut :

• Tahap I

Pada tahap ini, TiCl₄ bertindak sebagai katalis asam (karna mengikat 4 Cl) dan dikloro metoksimetana sebagai reagennya. Gugus metoksi pada senyawa orto-diklorotoluena merupakan pengarah orto-para sehingga substituen dikloro metoksi metana akan tersubstitusi pada posisi orto. Selanjutnya Cl akan lepas karna adanya katalis TiCl₄ sehingga menyebabkan O menjadi rangkap dan akan mendesak metil lepas dan terbentuk aldehid.

• Tahap II

Pada tahap ini digunakan reagen mCPBA (metacloroperoksibenzoit acid) yang merupakan reagen yang mudah menjadi radikal seperti pada gambar dibawah ini :

Karna berikatan dengan suatu radikal, sehingga menyebabkan senyawa yang terbentuk  menjadi radikal pula, seperti pada gambar berikut ini :

Setelah itu radikal-radikal tersebut akan bereaksi membentuk senyawa berikut ini :

• Tahap III

Pada tahap ini, terjadi 3 step yaitu yang pertama menggunakan reagen NaOMe, yang kedua menggunakan reagen MeOH yang menghasilkan senyawa ester dan yang ketiga menggunakan air untuk menghidrolisis ester dan menghasilkan gugus hidroksi atau senyawa orto-dimetoksi meta-hidroksi toluene.

• Tahap IV

Pada tahap ini terjadi reaksi substitusi elektrofilik dari 3-bromo-1-propena, H yang terikat pada O akan berikatan dengan Br^- sehingga propena akan tersubstitusi pada O.

• Tahap V

Pada tahap ini, terjadi delokalisasi membentuk keton yang selanjutnya terjadi reaksi reduksi menghasilkan senyawa 2,6-dimetoksi-3-hidroksi-4-alil-toluena. Setelah terbentuk senyawa 2,6-dimetoksi-3-hidroksi-4-alil-toluena terjadi beberapa reaksi yang dijelaskan pada gambar berikut ini :

• Tahap VI

• Tahap VII

Pada tahap ini, digunakan Zn sebagai reduktor.

• Tahap VIII

Pada tahap ini, dimasukkan N-benzilamin (Bn) yang berfungsi sebagai gugus pelindung pada hidroksi.

• ·         Tahap IX

Selanjutnya adalah pembentukkan epoksida dari dioksan, seperti yang dijelaskan pada gambar berikut ini :

• Tahap X

Pada tahap ini, cincin epoksida membuka dan disubstitusi olen CH₃CN dan menyebabkan O kekurangan elektron sehingga ditambahkan CrO₃^- sehingga menghasilkan keton.

b.  Pembentukan cincin medium

• Tahap I

Pada tahap ini terjadi reaksi substitusi –OMe.

• Tahap II

Pada tahap ini, CN direduksi oleh LAH menjadi NH₂

• Tahap III

Pada tahap ini, gugus pelindung Bn dihilangkan dengan menggunakan katalis Pd, karbon untuk menyerap air dan methanol untuk mengasamkan. Hal ini diilustrasikan pada gambar berikut ini :

• Tahap IV

Pada tahap selanjutnya adalah dengan mengoksidasi senyawa yang telah didapat dan menggunakan metanol sebagai pelarut, reaksinya adalah sebagai berikut :

c.  Siklisasi transannular

Pada tahap ini, terbentuk cincin siklik baru dari gugus NH dengan 2 jalan, yang pertama dengan menggunakan MeOH dan SiO₂ dan jalan yang kedua adalah dengan menggunakan gugus S-Me dan Et₃N seperti yang dijelaskan pada gambar berikut ini :

Berikut ini adalah reaksi siklisasi dengan menggunakan jalur pertama menggunakan MeOH dan SiO₂ yaitu sebagai berikut :

Daftar Pustaka :

http://dokumen.tips/documents/sintesis-senyawa-organik.html

https://inaoncologypharmacist.wordpress.com/2014/01/24/perbedaan-masing-masing-obat-kemoterapi/https://www.princeton.edu/~orggroup/supergroup_pdf/Mitomycins.ppt

Gugus pelindung Amina

Amina merupakan senyawa organik dan gugus fungsional yang isinya terdiri dari senyawa nitrogen atom dengan pasangan sendiri. Amino merupakan derivatif amoniak. Biasanya dipanggil amida dan memiliki berbagai kimia yang berbeda. Yang termasuk amino ialah asam amino, amino biogenik, trimetilamina, dan anilina. Gugus pelindung adalah gugus yaang digunakan untuk melindungi gugus tertentu agar tidak turut bereaksi dengan pereaksi atau pelarut pada proses sintesis.Perlindungan nitrogen terus menarik banyak perhatian dalam bidang kimia, seperti peptida, nukleosida, polimer dan sintesis ligan. Tetapi, dalam beberapa tahun terakhir, sejumlah gugus pelindung nitrogen telah digunakan sebagai pembantu kiral. Dengan demikian, desain baru, lebih ringan dan metodenya lebih efektif untuk perlindungan nitrogen masih aktif dalama topik sintesis kimia. Salah satu gugus pelindung amina adalah asetil, yang berfungsi melindungi gugus NH pada kitosan,. Kitosan mempunyai reaktifitas kimia yang baik karena mempunyai sejumlahgugus hidroksil (-OH) dan gugus amina (-NH2) pada rantainya, merupakan polisakarida bersifat basa. Kebanyakan polisakarida yang terdapat di alam bersifat netral dan asam seperti selu losa, dekstran, peptin, asam alginat, agar, dan agarose.(Kumar, 2000).

Reaksi-reaksi transformasi kitosan pada N atau N dan O umumnya dilangsungkan tanpa melakukan proteksi (perlindungan) terhadap gugus OH primer maupun pada OH skunder.Reaksi N-asilasi kitosan dilakukan dengan mereaksikan asam karboksilat dengan kitosan. Pemanasan larutan kitosan dalam asam formiat 100 % pada suhu 90 C dengan penambahan sedikit demi sedikit piridin, akan menghasilkan N- formilkitosan, serta N-Asetil dalam asam asetat 20%. Pereaksi yang sangat banyak digunakan untuk N-asilasi kitosan adalah asil anhidrida, baik dalam kondisi homogen dan heterogen. (Kaban, 2007). Mekanisme reaksi gugus pelindung asetil pada kitosan :

Reaksi N,O-asilasi kitosan, pemanasan selama delapan jam pasa suhu 60 C campuran kitosan dengan asil klorida dengan katalis piridin kering dalam pelarut kloroform, menyebabkan semua gugus fungsi dari kitosan mengalami alkilasi. Hasil reaksi berupa O,O-alkilasi dan N,N-alkilasi, dihidrolisis selama 20 jam menggunakan larutan NaOH 1 molar suhu 60 C mampu memutuskan ikatan ester dan menghasikan senyawa amida dari kitosan dalam bentuk N,N-asil kitosan. Perbandingan volume piridin dan klorofor m yang digunakan mempengaruhi derajat substitusi asilasi dari kitosan.(Chun, et al., 2005). Mekanisme reaksi sintesis asil kitosan adalah sebagai berikut :

Gugus pelindung lain yang sering digunakan sebagai gugus pelindung amina adalah t-butiloksikarbonil (t-Boc). Gugus ini mudah dideproteksi dengan menggunakan asam trifluoro asetat (TFA), suatu kondisi yang lebih lembut dibandingkan dengan kondisi deproteksi Cbz. Ketersediaan dua gugus pelindung ini memberikan kemudahan strategi sintesis peptida yang mengandung lisin. Gugus α-amino dapat diproteksi dengan t-Boc, sementara amino rantai samping diproteksi dengan Cbz. Selama sintesis, α-amino dapat dideproteksi dengan TFA, tanpa mempengaruhi rantai samping yang diproteksi Cbz. Selain Cbz dan t-Boc, gugus pelindung amina lainnya yang sering digunakan adalah 9-florenilmetoksikarbonil (Fmoc), yang diperkenalkan oleh Carpino. Misalnya, gugus pelindung uretan seperti benziloksikarbonil (Cbz), tertbutoxycarbonyl (Boc) dan (fluorenylmethoxy) karbonil (Fmoc) mudah diperkenalkan sebagai berikut yang ditunjukkan dalam Skema dibawah ini :

Gugus amino juga dapat dilindungi dengan membentuk sulfonil nya [seperti arilsulfonil atau 2 (trimetilsilil) etil sulfonil], sulfenil dan turunannya silil. 2-atau 4-nitrofenilsulfonamida turunan dari asam amino yang berguna untuk substrat mono-N-alkilasi hanya menggunakan karbonat cesium (Cs2CO3) sebagai basis. Misalnya seperti berikut ini :

Daftar Pustaka : https://ml.scribd.com/doc/143832408/Book-Report-Sintesis-Kimia http://www.docfoc.com/book-report-sintesis-kimia Repositor.usu.ac.id/bitsream/123456789/53387/4/Chapter%20II.pdf

ppt total sintesis senyawa 2-(2-(benzyloxsy)ethyl)-6-methoxyphenol dari senyawa 2-allyl-6-methoxyphenol.

Sintesis Organik " Gugus Pelindung dan Total Sintesis"

Dalam sintesis masalah kemoselektivitas seringkali ditemukan. Misalkan molekul yang akan disintesis memiliki dua gugus fungsi yang reaktif sedangkan yang kita inginkan hanya salah satu dari kedua gugus fungsi saja yang bereaksi atau misalkan molekul yang akan disintesis memiliki dua gugus fungsi yang berbeda kereaktifannya namun kita menginginkan gugus fungsi yang bereaksi lebih kecil reaktivitasnya. Permasalahan ini dapat diatasi dengan penambahan gugus pelindung.

Gugus pelindung adalah gugus yaang digunakan untuk melindungi gugus tertentu agar tidak turut bereaksi dengan pereaksi atau pelarut pada proses sintesis. Deproteksi merupakan penghilangan atau reduksi gugus pelindung menjadi gugus fungsi awaal yang dilindungi. Total  sintesis merupakan sintesis senyawa organik kompleks dari molekul sederhana yang telah tersedia. 

Sumber : http://www.slideshare.net/hotnidadkanda/sintesa-organik

Gugus pelindung yang baik harus memenuhi syarat sebagai berikut :

1. Mudah dimasukkan dan mudah dihilangkan 
2. Resisten terhadap reagen yang menyerang gugus fungsional yang tidak terlindungi
3. Stabil dan hanya bereaksi khusus dengan pereaksi khusus untuk mengembalikan gugus fungsi aslinya
4. Gugus pelindung seharusnya tidak mengganggu reaksi yang dilakukan sebelum dihapus

Salah satu contoh penggunaan gugus pelindung adalah reaksi sintesis alkohol dari ketoester :

Senyawa ketoester (1) mengandung dua gugus karbonil yang berbeda kereaktifannya. Gugus karbonil keton kereaktifannya lebih besar dibandingkan dengan gugus karbonil ester. Sehingga ketika direduksi dengan NaBH4 maka akan terbentuk alkohol (2) bukan alkohol (3). Oleh karena itu untuk melakukan total sintesis alkohol (3) dibutuhkan suatu gugus pelindung untuk melindungi gugus karbonil keton pada suatu ketoester dengan mengubahnya menjadi asetal. Berikut ini adalah total sintesis senyawa alkohol dari ketoester dengan menggunakan gugus pelindung asetal, yaitu :

Sumber : http://andikaphewhe.blogspot.co.id/2014/07/sintesis-organik-gugus-pelindung.html

Gugus asetal pada sintesis alkohol dapat dihilangkan dengan penambahan asam, sehingga didapatkan gugus fungsi awal yang dilindungi.

Apabila suatu molekul mempunyai dua gugus fungsi yang memiliki reaktivitas yang sama, maka dapat dilindungi dengan cara yang berbeda sehingga mereka dapat dihilangkan dengan kondisi yang berbeda-beda.

Contohnya adalah :
Sintesis 2-(2-(benzyloxsy)ethyl)-6-methoxyphenol dari senyawa 2-allyl-6-methoxyphenol. senyawa  2-allyl-6-methoxyphenol mengandung gugus fungsi alkena dan OH yang memiliki reaktivitas yang sama, oleh karena itu salah satu gugus fungsi tersebut harus dilindungi agar ketika direaksikan dengan suatu pereaksi hanya gugus fungsi yang diinginkan beraksi lah yang dapat bereaksi. Contohnya adalah pada reaksi total berikut ini, dimana pada reaksi tersebut gugus fungsi OH dilindungi dengan gugus pelindung MEM sehingga ketika disubstitusikan dengan PhCH2Br maka PhCH2Br akan tersubstitusi pada ikatan alkena bukan pada OH. 

Sumber : http://andikaphewhe.blogspot.co.id/2014/07/sintesis-organik-gugus-pelindung.html


Untuk menghilangkan gugus pelindung MEM digunakan CF3COOH sehingga terbentuk gugus fungsi awal yang dilindungi (OH)

Daftar Pustaka :
http://andikaphewhe.blogspot.co.id/2014/07/sintesis-organik-gugus-pelindung.html
http://dokumen.tips/documents/bab-v-gugus-pelindung.html
http://www.slideshare.net/hotnidadkanda/sintesa-organik

i